Los anticuerpos agonistas del CD40 , que activan el sistema inmunitario, llevan 20 años siendo una gran promesa en la lucha contra el cáncer, pero hasta ahora presentaban efectos limitados y reacciones adversas. Un equipo de investigadores de la Universidad Rockefeller ha mostrado un resultado muy prometedor en un pequeño ensayo clínico con 12 pacientes con diversos tipos de cáncer metastásico : melanoma, carcinoma de células renales y diferentes tipos de cáncer de mama.

De estos 12 pacientes, ninguno sufrió los efectos secundarios graves observados con otros fármacos CD40, seis experimentaron una reducción tumoral sistémica, dos de los cuales tuvieron una respuesta completa, es decir, la desaparición total del cáncer. Los dos pacientes que experimentaron una remisión completa tenían melanoma y cáncer de mama, respectivamente, ambos notoriamente agresivos y recurrentes.

“La paciente con melanoma tenía docenas de tumores metastásicos en la pierna y el pie, y solo inyectamos un tumor en el muslo”, dice Jeffrey V. Ravetch , investigador que ha liderado el estudio que se publica este jueves en la revista Cancer Cell . “Tras múltiples inyecciones en ese tumor, todos los demás desaparecieron. Lo mismo ocurrió con la paciente con cáncer de mama metastásico, que también tenía tumores en la piel, el hígado y el pulmón. Y aunque solo inyectamos el tumor de la piel, vimos cómo desaparecían todos los tumores”.

Efectos sobre otros tumores

En 2018, el laboratorio de Ravetch ya demostró que podía diseñar un anticuerpo agonista CD40 mejorado para aumentar su eficacia y administrarse de forma que se limitaran los efectos secundarios graves. Los hallazgos se basaron en investigaciones con ratones modificados genéticamente para imitar las vías relevantes en humanos. Este ensayo clínico en fase 1 era el siguiente paso para evaluar el impacto del fármaco en pacientes con cáncer.

Ver estas reducciones significativas e incluso una remisión completa en un subconjunto tan pequeño de pacientes es bastante notable

Juan Osorio — Primer autor del artículo y oncólogo médico en el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering

“Ver estas reducciones significativas e incluso una remisión completa en un subconjunto tan pequeño de pacientes es bastante notable”, dice el primer autor Juan Osorio , oncólogo médico en el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering. Los autores destacan que el efecto de los CD40 no se limitó a los tumores a los que se les inyectó el fármaco; los tumores en otras partes del cuerpo se redujeron de tamaño o fueron destruidos por las células inmunes. “Este efecto —donde se inyecta localmente pero se observa una respuesta sistémica— no es algo que se observa con frecuencia en ningún tratamiento clínico”, señala Ravetch. “Es otro resultado muy drástico e inesperado de nuestro ensayo”.

Cambio de estrategia

El CD40 es un receptor de superficie celular y miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF), proteínas expresadas principalmente por las células inmunitarias. Al activarse, el CD40 activa el resto del sistema inmunitario, promoviendo la inmunidad antitumoral y desarrollando respuestas de linfocitos T específicas para cada tumor.

El enfoque tradicional había sido administrarlo por vía intravenosa, pero los autores inyectaron el fármaco directamente en los tumores. “Cuando hicimos eso, solo vimos una toxicidad leve”, dice Ravetch.

Las muestras de tejido de los tumores revelaron la actividad inmunitaria estimulada por el fármaco. “Nos sorprendió bastante ver que los tumores se llenaron de células inmunitarias —incluyendo diferentes tipos de células dendríticas, linfocitos T y linfocitos B maduros— que formaron agregados similares a un ganglio linfático”, afirma Osorio. “El fármaco crea un microambiente inmunitario dentro del tumor y, en esencia, lo reemplaza con estas estructuras linfoides terciarias”.

En el futuro la estrategia podría aplicarse a distintos tipos tumorales accesibles para inyección local (piel, ganglios linfáticos, vejiga, mama)

Luis Álvarez-Vallina — Jefe de la Unidad Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer CNIO-HMarBCN

Los hallazgos han impulsado varios ensayos clínicos adicionales en los que el laboratorio de Ravetch colabora actualmente con investigadores del Memorial Sloan Kettering y la Universidad de Duke. Actualmente, en fase 1 o 2, los ensayos investigan el efecto del 2141-V11 en cánceres específicos, como el cáncer de vejiga, el cáncer de próstata y el glioblastoma, todos ellos agresivos y difíciles de tratar. En total, casi 200 personas participan en los estudios, que ayudarán a esclarecer por qué algunos pacientes responden al 2141-V11 y otros no, y cómo cambiar eso potencialmente.

Efectos antitumorales a distancia

Luis Álvarez-Vallina , jefe de la Unidad Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer CNIO-HMarBCN, que no ha participado en el estudio, recuerda que la administración intratumoral del anticuerpo anti-CD40 permite la activación inmunitaria local de los linfocitos T CD8⁺ que activa de forma independiente los ganglios linfáticos de drenaje. “Estos nichos inmunitarios privilegiados mediaron efectos antitumorales a distancia y una memoria inmunitaria duradera”, explica a elDiario.es .

En opinión del experto, este estudio presenta una base muy sólida y en el futuro la estrategia podría aplicarse a “distintos tipos tumorales accesibles para inyección local” (piel, ganglios linfáticos, vejiga, mama). “La capacidad de inducir estructuras linfoides terciarias y activar linfocitos T CD8⁺ podría ser sinérgica o potenciar el efecto de los anticuerpos bloqueadores de puntos de control, vacunas contra el cáncer u otras estrategias terapéuticas”, señala. Aun así, destaca, las principales limitaciones son el tamaño reducido de la muestra y hará falta un seguimiento más largo para confirmar la durabilidad de las respuestas y definir biomarcadores que permitan seleccionar mejor a los pacientes.